No se había preparado para la guerra sino para las leyes, pero -no sin errores- aprendió y se ganó la admiración de San Martín. Su primer contacto con el tema fue en 1806, durante la Primera Invasión Inglesa. Allí se incorporó a las milicias criollas con otros jóvenes para defender la ciudad y él fue elegido Capitán. Tuvo su primer combate en las orillas del Riachuelo. Ya en 1810, la Primera Junta, recién asumida, decidió enviar expediciones para extender la Revolución a todo el Virreinato. En septiembre de 1810 la Junta le encomendó La expedición de Paraguay. El objetivo de la Campaña del Paraguay fue más político que militar: la intención de Belgrano era difundir entre los paraguayos el ideario de la Revolución de Mayo. De paso al Paraguay, fundó los pueblos de Curuzú-Cuatiá y Mandisoví, ambos en Corrientes. Luego de vencer en Campichuelo fue derrotado en Paraguarí, el 19 de enero de 1811. También, el 9 de marzo de 1811, fue vencido en Tacuarí. En noviembre de 1811 fue nombrado Jefe de Regimiento Nº 1 de Patricios. En enero de 1812 fue enviado por el gobierno a proteger las costas del Paraná de los españoles. Allí enarboló por primera vez la bandera nacional (el 27 de febrero de 1812). Ese mismo día, el gobierno le encargó la jefatura del Ejército del Norte. El 25 de mayo de 1812 en Jujuy instaló el cuartel general y, en celebración del aniversario de la Revolución, hizo bendecir la bandera.

Al observar que era imposible resistir el avance realista, inició el 23 de agosto de 1812 el Éxodo Jujeño, es decir, la retirada hacia Tucumán (los habitantes de Jujuy y de Salta abandonan sus hogares y arrasan todo a su paso, dejando a los realistas sin víveres para la tropa).
Luego, el gobierno le pidió que fuera a Córdoba pero él se mantuvo en Tucumán y allí venció a los realistas (el 24 de septiembre de 1812).